前言

　　放射性核素偶联药物由于具有精准靶向、强力杀伤、有限损伤等特点，其巨大的发展潜力得到各大医药公司的青睐，众多跨国公司纷纷加入核药行业的布局与整合。国内核药行业发展水平尚处于初期发展阶段，国内核药品种的数量、诊断性核药配套的检查设备、医院核医学科的设置数量以及目前患者的检查量等，与欧洲、美国等国家相比仍存在一定差距。目前我国部分医用同位素依赖进口，放射性药物研发、临床转化及应用等产业能力有待提升。

　　国家层面在2021年发布了《医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)》，通过顶层设计推动医用同位素技术研发和产业发展，包括推动医院端核医学科的广泛覆盖、推动放射性药物纳入医保、加强人才培养、完善监管体系等。笔者结合过往核药领域投融资法律服务经验，梳理核药行业相关监管政策及法律法规，供投资者布局核药产业提供有益参考。

　　一、核药的定义

　　根据《放射性药品管理办法》规定，放射性药品是指用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物。根据放射性药物临床用途，可以分为诊断类放射性药物和治疗类放射性药物。放射性药物能利用其所标记载体的生物学特性反映病变基因、分子、代谢及功能状态，能够更早期、更特异洞察疾病分子层面的信息，同时还可利用放射性核素的射线能量准确杀伤肿瘤，目前已成为疾病早期诊断及精准治疗的有力手段。^[1]

　　根据2023年国家药监局发布的《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》，放射性治疗药物是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性核素的衰变特征释放射线或粒子对病变细胞产生杀伤作用，从而达到治疗目的的一类药物。根据给药途径不同可分为系统给药和局部给药，系统给药包括口服或静脉给予的同位素药物(例如碘[131I]化钠、氯化镭[223Ra]等)，和放射性配体药物;局部给药包括植入放射性粒子和放射性栓塞微球等。

　　放射性核素偶联药物(RDC)：是将精准靶向分子(单抗或多肽/小分子，Ligand)和强力杀伤因子(核素，Radioisotope)用连接臂(Linker)偶联在一起而设计开发的一种药物形态。理想的核素偶联药物应同时具有高的肿瘤靶向性和选择性、低的免疫原性以及适度的体内半衰期。与ADC原理类似，RDC通过靶向配体引导放射性核素到达靶标，放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低对其它组织造成的损伤。RDC治疗肿瘤，除了直接损伤靶肿瘤细胞外，还具有旁观者效应、远端效应，因此在扩散性肿瘤中具有应用潜力。^[2]

　　图：RDC结构示意图，来源：图片来源：imagingprobes

　　放射性药物的结构前体可以是抗体、小分子或多肽。通过使用不同的核素，可起到显像诊断或治疗的不同功能。比如连接氟[18F]、镓[68Ga]等构成诊断产品，精准靶向的位置，连接镥[177Lu]、锕[225Ac]构成治疗产品，一方面节约研发成本，另一方面更加方便医生给患者精准用药。由于放射性核素不需要与细胞直接接触，RDC的Linker在起效过程中不需要断裂，提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性。

　　放射性治疗药物通过放射性核素发射的射线或粒子诱导细胞死亡，其生物学效应主要由DNA的损伤等引起。除了对靶细胞的直接杀伤外，还可能通过辐射产生的“交叉火力”和“旁观者”效应对邻近(肿瘤)细胞产生间接杀伤，甚至通过辐射诱导的免疫反应远隔效应对远处细胞产生额外杀伤。^[3]

　　二、核药企业投资关注要点

　　(一)核医学监管体系特殊、复杂且严格

　　放射性药物由于具有药品和放射性物质的双重属性，监管的复杂与严格程度均远高于普通药品。放射性药物的开发、生产、销售会受到多个监管部门的严格监管。根据《放射性药品管理办法》第四条规定：国务院国防科技工业主管部门依据职责负责与放射性药品有关的管理工作。国务院环境保护主管部门负责与放射性药品有关的辐射安全与防护的监督管理工作。

　　1.药品属性

　　核药作为一款药品，首先需遵循《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》等一般性规定;其次，放射性药品的研究、生产、经营、运输、使用、检验，以及监督管理的单位，需遵循《放射性药品管理办法》，以及《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》、《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》、《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》、2023年国家药监局发布《关于改革完善放射性药品审评审批管理体系的意见》等一系列药品相关法律法规。

　　2.辐射安全与防护

　　放射性治疗药物在带来治疗获益的同时,也可能对周围人员和环境造成一定的辐射危害。企业需根据《中华人民共和国环境保护法》、《中华人民共和国放射性污染防治法》《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》《放射性同位素与射线装置安全许可管理办法》《放射性物品运输安全管理条例》等法律法规，确保辐射安全和环保措施得到有效执行。

　　根据相关法律，核药研发生产企业需取得环境影响报告及生态环境主管部门的环评批复，获批《辐射安全许可证》。核药生产经营企业还需取得《放射性药品生产企业许可证》、《放射性药品经营企业许可证》，新建核医学科需取得《放射诊疗许可证》、《放射性药品使用许可证》。除此之外，核医学产业还有众多特殊法规要求。

　　(二)医用同位素的国产化制备及稳定供应

　　医用同位素是放射性药物最重要的原料，医用同位素短缺会成为制约产业发展的“卡脖子”问题。医用同位素生产方式主要分为三种:反应堆、加速器、同位素发生器。反应堆辐照是获得医用同位素最重要、最常用的方法，反应堆生产的医用同位素大于40种，在所有医用同位素种类占比超过80%。^[4]然而由于多种原因，目前我国除少量131I和177Lu外，大部分反应堆辐照获得的医用同位素都依赖于进口。随着国际主要反应堆关闭，国际供应不稳定，出现短缺事件。因此保证放射性同位素原料按合理价格稳定供应成为核药企业的重大挑战。

　　2021年6月发布的《医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)》，部署了包括放射性药物在内的医用同位素相关医用产业发展的重点任务，推动了我国医用同位素自主供应能力的提升、特别是秦山核电站、夹江堆、绵阳堆堆产医用同位素的建成，打破了核药开发过程中医用同位素制备和供应环节的瓶颈。

　　在政策和产业需求的推动下，一些核药企业也在尝试构建内生产能。不过，医用同位素的制备涉及复杂的核技术，如放射性示踪剂技术、放射性同位素分离、分析和测量技术等，要求企业在核医学领域有较多的经验累积和合格的核技术专业人员，对核药创新企业形成不小的挑战。^[5]

　　尽管部分种类的医用同位素已实现国产化，但只有彻底扭转研制和生产受制于人的局面，实现常用医用同位素的稳定供应，才能为放射性药物产业发展提供保障。

　　(三)放射性药物物流配送及核医学中心建设

　　1.核药物流配送及核药房网络布局

　　尽管放射性疗法的发展前景令人期待，但依然面临诸多挑战，包括生产、分配和存储等方面。放射性核素不仅仅有放射性，同时还有特定的半衰期,放射性药物物流配送时效有着极高的要求。因此，除医用同位素的国产化制备和供应外，国内核药企业也正在核药产业的一些特殊环节，包括医用同位素的运输、存储、使用环节，构建符合核药特质的终端配送网络。

　　例如在生产供应端，受半衰期的限制，放射性药物无法长期储存，企业需要在医院一定范围内建设区域性的生产配送中心。当然，不同的医用同位素，半衰期不同，但核药的临床医用，离不开专门的运输、物流网络做配套。这就要求核药企业在开发管线的同时，布局相应的核药房，国内核药房数量严重不匹配终端需求。

　　2.加快核医学中心建设

　　开展放射性药物临床试验，需要根据药物特性判定受试者是否需要住在特殊的核素病房，以避免辐射风险。因此，需要合理进行放射性核素使用场所的布局与屏蔽设计，加强医务人员、患者和公众的防护及必要的辐射防护教育和培训，加强放射性三废的管理，确保人员和环境的安全。

　　然而全国核医学床位数严重不足，我国核素治疗床位仅两千多张。国家层面发布《医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)》，加强核医学科室建设投入和人才培养，积极推进核医学科“一县一科”建设。

　　(四)核药研发：在新靶点、新配体、新的放射性同位素和联合疗法方向取得新的进展

　　相对于非核药类项目而言，核药具有“所见即所治”的特点，可通过开展微剂量IIT等研究和可能的真实世界应用数据，对其成药性进行早期评估，因此进入注册性临床研究阶段的核药项目大都具有较高的成药性，对进入后期临床阶段的核药项目，最终获准注册可能性也比较高。在国内核药研发管线中，所应用医用核素、靶向载体、所选择适应症，多与国外获批的核药类似，随着众多的核药企业研发布局，对于新的放射性同位素、新型靶点、新型载体/配体、新的诊断与治疗应用的研究，预示着核药研究成果将有新的突破性。

　　(五)人才储备以及知识产权归属

　　放射性药物属于多学科交叉领域，其研发也需要多领域的科学家及跨领域的专业人才共同合作，包括医学领域专家、放射化学家、核物理学家等。显像诊断和治疗用放射性药物的制造涉及复杂的核技术，如放射性示踪剂技术、放射性同位素分离、分析和测量技术等，要求企业在核医学领域有较多的经验累积和合格的核技术专业人员，这些技术壁垒也阻碍了新的企业进入此领域。[6]因此，较高的技术壁垒使放射性药物市场具有一定的垄断性，技术研发团队的稳定性对于核药创新企业属于至关重要。

　　实践中创新型研发生产企业在前期开发产品管线时，不乏存在通过与高校、科研机构合作，联合开发的途径，攻克技术壁垒。从国家层面鼓励研究开发机构、高等院校、企业等创新主体及科技人员转移转化科技成果，推进经济提质增效，鼓励落实《中华人民共和国促进科技成果转化法》。因此，区分用于转化的科技成果是否属于职务发明创造、知识产权归属是否明确、专利技术授权稳定性问题，了解采取转让、许可或者作价投资等合作方式，梳理合作协议约定的任务分工、资金投入、知识产权归属、权益分配、风险分担和违约责任、人才培养和人员流动情况、税收政策等事项。

　　(六)以临床价值为导向的核药研发，确保放射性药品安全性、有效性及质量可控性。

　　2023年国家药监局发布《关于改革完善放射性药品审评审批管理体系的意见》提出：鼓励以临床价值为导向的放射性药品创新，鼓励境外已上市原研放射性药品在我国境内进口注册。充分考虑和结合放射性药品特点，确保放射性药品安全、有效、质量可控。

　　放射性治疗药物的有效性和安全性主要基于射线能量和辐射暴露以及器官耐受剂量，因此辐射剂量学在放射性治疗药物的临床研发中具有重要的作用。体内中放射性配体的稳定性是避免患者接受不必要辐射的关键因素。

　　放射性治疗药物的安全性特征需考虑急性毒性和迟发性毒性两方面。急性放射毒性在给药后短时间内出现，因此判断不良事件与治疗药物的相关性时，可将辐射暴露与出现不良事件的时间间隔作为重要标准。迟发性毒性可见于肾脏、肝脏、中枢神经系统等器官或继发性肿瘤，直至治疗后数月或数年才会显现。观察期的设置依据需满足对药物作用机制相关的毒性进行全面有效的评估。

　　放射性治疗药物的临床开发，除了设置急性放射毒性的安全性观察期，还应设置充分的长期安全性随访，用于评估迟发性毒性，长期安全性随访时间约1年，确保获得全面评估安全性特征。严格的安全性监测以及风险获益评估是确定核药具有临床价值的关键。

　　国内核药研发管线进入临床试验阶段的核药项目数量不多，并多为分子功能显像的诊断用途，同时治疗性核药项目屈指可数。在全球范围内，新近进入临床前和临床I期、II期的核药项目，远远多于临床III期研究阶段的项目。国内治疗性核药开发，还处于相当早期。^[7]

　　三、投资风险

　　(一)核药研发失败风险

　　药物研发是一个高投入、高风险、低成功率的领域。成功研发一款新药通常需要花费10到15年的时间，投入大约10亿美元。尽管付出了高昂的时间成本和金钱成本，仍有大部分的候选药物会在临床试验中败下阵来。研究者发现，40%-50%的失败的原因是由于药物缺乏临床疗效，也就是说药物无法对人体产生预期的效果。大约30%的失败是由于毒性和副作用太大;还有10%-15%是由于药物成药性不佳，也就是说药物被人体吸收和排泄的程度不理想。

　　(二)技术迭代风险

　　新药研发需要经历漫长的研发周期，包括药物筛选、药效评价、毒理研究、临床试验等多个阶段。新药的研发周期长、投入大，但市场需求却十分不确定。此外，随着医药市场的不断发展和变化，若出现新型的诊断或者治疗技术,新药可能很快被其他更先进的药物所替代的风险。

　　(三)药品上市后再评价失败被注销的风险

　　新药的上市前研究具有相对的局限性，如：受试者太少，发生率低但严重的不良事件不能在试验阶段被发现;研究时间太短，长期用药的安全性问题不能在试验期内被发现;受试者入排标准太严，在某些特殊人群的安全性不能被观察到,如肝肾功能不良者、孕期、哺乳期等患者;试验设计太单纯，如受试者合并用药被相对控制。

　　《中华人民共和国药品管理法》第八十三条规定：“药品上市许可持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。经评价，对疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的药品，应当注销药品注册证书。”

　　注释

　　[1]《核药：前世今生、市场规模、准入壁垒、研发热点》

　　[2](持续升温的肿瘤靶向新星——放射性核素偶联药物RDC)

　　[3]2023年国家药监局发布的《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》

　　[4]《赵宪庚院士：建立自立自强的核医学医药健康产业链》

　　[5]《我国放射性药物行业迎来发展机遇》，作者：王世薇 来源：中国医药报

　　[6]《核药：前世今生、市场规模、准入壁垒、研发热点》

　　[7]《被患者挤爆的背后，中国核药卡在哪里?》