引言

随着生命科学和医学领域的不断发展，体细胞临床研究逐渐成为科研和医疗领域的热点之一。继2023年5月9日国家卫生健康委员会（NHC）发布《体细胞临床研究工作指引（征求意见稿）》（“征求意见稿”）后，2023年8月18日，中国医药生物技术协会（CMBA）受国家卫健委科教司委托正式发布了《体细胞临床研究工作指引（试行）》（“《工作指引》”），这意味着体细胞临床研究监管的进一步规范，有助于确保体细胞临床研究在合法、安全和伦理的框架内开展，为相关研究提供了监管指引和方向。本文将就国内体细胞临床研究的监管路径进行分析，并重点探讨此次新规《工作指引》，以供业内人士参考。

一、新规《工作指引》出台背景

如在前篇《生命科学和医药健康产业观察（一）：细胞和基因治疗监管体系》中提到，作为细胞和基因治疗（“CGT”）产品一类中的体细胞治疗通常存在“双轨制”监管路径：一种是不以产品上市为目的，作为医疗技术进行临床研究，受到卫健委的监管；另一种是以产品上市为目的，进行临床试验，作为治疗用生物制品受到药监局监管。

然而，体细胞治疗作为一种针对疑难疾病的新型治疗方式，面临着风险效益不确定和研发成本高昂的难题。因此，为了降低不确定风险，除了在申报新药临床试验（“IND”）之前开展临床前研究，药企往往希望可以针对研发管线进行早期探索性临床研究，即与医疗机构合作开展研究者发起的临床研究（“IIT”），用于初步的数据收集以及对体细胞治疗产品进行安全性和有效性的初步验证。与相对完善的IND监管体系不同，体细胞IIT在《工作指引》出台前并未存在有效的监管法规，进而导致IIT质量良莠不齐且安全性难以保证。此次《工作指引》的发布，就是针对体细胞IIT现有监管空白的有力补充。下文将针对此次新规展开详细分析。

二、体细胞临床研究的定义变化

实践中由于细胞种类多样、特性机制不同，各种细胞间往往难以定义明确界限。从生物学的角度，体细胞是相对于生殖细胞而言的细胞，也即指多细胞生物体中除生殖细胞以外的所有细胞。因此，从这个角度来看，体细胞的科学定义包含了干细胞，除干细胞外，还涵盖了其他几类关注度较高的临床转化应用细胞类型，如免疫细胞、骨髓细胞和脂肪细胞等。

相较于征求意见稿，《工作指引》对体细胞临床研究的定义进行了更新，根据其定义，体细胞IIT是指利用人自体或异体的成熟/功能分化细胞，经可能改变体细胞特性的体外操作后，如分离、纯化、激活、扩增培养、负载、遗传修饰、冻存和复苏等（不包括单纯分离），作为研究性干预措施回输（或植入）人体，用于疾病治疗的临床研究。

干细胞属于原始且未特化的一类细胞类型，因此，尽管“成熟细胞”的定义较为宽泛尚不明确，干细胞通常不会被视为前述的“成熟/功能分化细胞”。由此可见，《工作指引》在征求意见稿基础上对“干细胞治疗”和“体细胞治疗”间的关系在一定程度上进行了划分，体现出在定义上将“干细胞治疗”和“体细胞治疗”予以区分的倾向，但需要指出的是，体细胞治疗仍未在法规层面形成精准定义，因此与干细胞治疗的关系还有待进一步明确。

三、《工作指引》适用范围

如前述分析，体细胞IIT不同于药物临床试验，其研究的出发点不以上市为目的，而是基于其前期的研究基础开展的一种早期临床探索，用于回答某些科学问题或验证某些科学假设。其中适用范围为：

征求意见稿与《工作指引》均将“同类产品”排除在适用范围之外，而相较于征求意见稿，《工作指引》将“同类产品”的范围进一步限缩为“同一类型细胞制剂”。同类产品如果不适用体细胞临床研究的规定，又无其他明确指引加以规定，可能导致后续有效性更强、安全性更高的体细胞制剂落入缺乏明确指引的境地，从而阻碍了后续同类产品的更新与迭代。因此，在“同类产品”不适用《工作指引》后具体应适用何种规定仍待实践观察。

另外值得关注的是，《工作指引》明确了体细胞临床研究管理不能代替药物临床试验管理，但体细胞临床研究的成果有可能对进一步的体细胞治疗产品和技术开发提供科学支持。我们倾向于认为，即使不能代替药物临床试验管理，合规且高质量的IIT成果也有可能作为未来相关体细胞IND的参考依据，理由在于：《干细胞临床研究管理办法（试行）》（“《干细胞办法》”）第五十三条明确规定，开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价，而《工作指引》参照了干细胞临床研究的管理程序和技术要求加以制定，其背后监管逻辑应具有相似性。但毕竟药品注册中的要求应属于药监局的监管条线，其是否会得到药监局方面的认可仍待进一步观察。

四、《工作指引》与现行法律法规衔接关系

1、和现有国家和地方IIT监管规定的法律适用关系

本次发布的《工作指引》属于国家卫健委监管条线下的指引性文件。在《工作指引》颁布之前，国家卫健委及其前身的卫生部门监管条线下已经发布的重要文件还包括2015年发布的《干细胞办法》和2021年发布的《医疗卫生机构开展研究者发起临床研究管理办法（试行）》（“《试点规定》”）等。

（1） 与《干细胞办法》的关系

同属于国家卫健委监管条线下的规范性文件，《工作指引》应与《干细胞办法》属于同一法律位阶，二者并行适用。《工作指引》出台前，体细胞IIT主要参照《干细胞办法》管理，现《工作指引》已正式公布施行，体细胞IIT应遵守《工作指引》的管理规定，而在临床研究项目备案管理程序、研究报告制度、技术核查要求等方面继续参照适用《干细胞办法》的规定。

（2） 与《试点规定》的关系

相较于征求意见稿，《工作指引》在其序言部分明确了根据《试点规定》内容而制定的。鉴于《试点规定》所监管范围更广，不仅仅包含体细胞IIT，还包含体细胞IIT外的其他全部临床研究活动。因此，可以将《试点规定》和《工作指引》理解为一般法和特别法的关系。

因此，除了满足《工作指引》中针对体细胞IIT的监管要求，开展体细胞IIT的医疗机构还需同时遵守作为一般法的《试点规定》要求，该办法在北京市、上海市、广东省和海南省4个省份先行试点实施。2022年4月，国家卫健委印发《关于扩大医疗卫生机构临床研究规范管理试点工作的通知》，将浙江省、山东省等8个省份纳入第二批的试点范围，试点省份增加到了12个。从先行部分城市试点到扩大试点范围，二者前后时间相差不到1年。由此可见，试点实施范围正在以较快的速度逐步扩大，在不久的将来针对IIT的管理将有较大可能在全国范围内实施。

2、和现有药物临床试验、药品生产质量相关法律法规适用关系

（1） 和《药物临床试验质量管理规范》的关系

尽管《工作指引》规范的是体细胞IIT，但仍然在规定中明确要求开展体细胞临床研究的过程须遵循《药物临床试验质量管理规范》（“GCP”）的基本原则和相关要求，并且要求主要研究人员经过GCP培训并获得相应资质。由此可见，监管部门对体细胞IIT在质量管理要求等方面已基本同药物临床试验看齐。

（3） 和《药品生产质量管理规范》的关系

《工作指引》也要求，临床研究使用的体细胞制剂，其制备应当遵循《药品生产质量管理规范》（“GMP”）的相关基本原则和要求，生产工艺相对稳定且质量可控，并且明确医疗机构应当按照GMP的要求建立完整的体细胞制剂制备质量保证体系，配备相应的设施设备和人员，确保研究用的体细胞制剂符合质量标准。

五、《工作指引》监管要求

整体而言，与《征求意见稿》相比，本次发布的《工作指引》正式稿整体变化不大，对征求意见稿的分析可详见我们前篇文章《生命科学和医药健康产业观察（一）：细胞和基因治疗监管体系》。《工作指引》延续了征求意见稿对体细胞IIT提出的严格监管要求，针对医疗机构资质条件、体细胞制剂、临床前研究、研究方案、伦理合规等方面进行了大篇幅的细化规定。我们具体从以下几个方面展开分析：

（1） 责任主体

《工作指引》规定，开展体细胞临床研究的医疗机构是体细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体，对体细胞临床研究负全面责任。

（2） 管理程序

《工作指引》规定，体细胞临床研究应当按要求在国家医学研究登记备案信息系统提交并上传信息，具体参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》的规定执行，并进一步规定了在信息系统提交上传资料的具体要求。整体而言，《工作指引》未在征求意见稿的基础上对监管程序要求作进一步明晰。

（3） 技术要求

关于临床研究须达到的技术要求，《工作指引》主要从基本要求、体细胞制剂、临床前研究、研究方案和伦理合规五个方面作出了要求。

其中，关于医疗机构应当具备的技术条件，《工作指引》要求：三甲医院、相应诊疗科目与临床试验机构资质；全国重点实验室、国家重大科技基础设施建设单位或具备相应的细胞药物临床试验经验；质量控制、质量授权人制度与审计体系；人员资质与培训要求；学术委员会和伦理委员会、风险管理和不良反应处理机制。

（4） 技术与核查

与征求意见稿不同，正式出台的《工作指引》并未对技术核查要求进行详细规定，删除了监管部门对提供体细胞制剂的制备机构进行延伸检查的明确规定，仅规定监管部门参照《干细胞办法》开展。我们理解，《干细胞办法》中对临床研究项目的技术核查要求已较为完善，对体细胞IIT项目有一定指导意义。

（5） 利益冲突管理

《工作指引》在征求意见稿的基础上并未对利益冲突管理要求作改动。《工作指引》中涉及利益冲突主体包括研究机构、研究者和细胞制剂提供方，并就研究者的经济利益冲突进行了说明，研究者持有细胞技术的专利、持有制剂机构股票或担任职务、领取报酬或曾经获得过较大的研究资助等，均可能构成经济利益冲突，但不包含使用研究成果撰写论文。此外，与征求意见稿规定一致，《工作指引》要求，研究者的配偶、子女、父母和兄弟姐妹等直系亲属也应纳入利益冲突管理。《工作指引》规定，利益冲突人员原则上不得作为负责人或主要研究人员，无法回避的需要配备无利益冲突研究人员共同实施研究，并聘请独立的临床研究监查员。研究人员在申报、结题和论文发表时也应当进行利益冲突披露，披露信息会被审核人员、管理部门和同行对研究科学性和可靠性作出判断。

如前文所述，《工作指引》既保留了开展体细胞IIT的主体也应当遵循GCP的原则和要求，也保留了体细胞制剂制备应当遵循GMP的要求。鉴于GCP和GMP对主体严格的监管要求，我们建议从事临床研究和涉及体细胞制剂制备的医疗机构或相关CXO企业等应当审慎对待新规，加强自身管理，以符合IIT合规之要求。

结语

《工作指引》的发布是对体细胞治疗技术临床研究监管的重要补充，但需要指出的是，《工作指引》整体要求较为严格，是监管体系进一步完善的体现，业内应对其提出的各项监管要求予以高度重视，合规开展体细胞临床研究项目。我们也将持续关注监管动态，以期为业内人士拓展思路。

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